Le génome du covid contient une dizaine de gènes permettant de produire au total une bonne vingtaine de protéines. Chacune de ces protéines va remplir un ou plusieurs rôles bien précis. La protéine S dont on a parlé quelques fois permet par exemple au virus de trouver le récepteur ACE2 à la surface d'une cellule puis de rentrer dans celle-ci. On va retrouver une RdRp, une protéine majeure permettant de recopier le génome viral et de produire des ARNm, on va retrouver diverses protéines capables de neutraliser certaines défenses cellulaires et ainsi de suite.

Une bonne partie de ces protéines sont des cibles potentielles pour des antiviraux. Par exemple si on empêche la RdRp de fonctionner, le virus ne peut plus dupliquer son génome et donc il ne peut plus se multiplier (c'est la cible visée -avec peu de succès- par le remdesivir), si on empêche S de se lier à ACE2 le virus ne peut plus rentrer dans une cellule et donc c'est également terminé pour lui, etc...

Comment fait une molécule thérapeutique pour bloquer une protéine virale ? Pour une molécule antivirale, ça va se passer la plupart du temps de la façon suivante. Les protéines sont des chaines d'acide aminés se suivant dans un ordre précis. Par exemple, la protéine M du virus (une des petites protéines du virus) a la séquence d'acides aminés suivante, où chaque lettre représente un acide aminé précis.

Cette séquence en acide aminé se déduit de façon immédiate du génome viral et donc on détermine très rapidement la "formule chimique" de chaque protéine. Cependant cette formule chimique est totalement insuffisante pour comprendre comment la protéine fonctionne ou comment la bloquer avec un inhibiteur. C'est un peu comme si dans un site archéologique on retrouvait 2000 pages en une langue qu'on ne sait pas déchiffrer, ça nous ferait une belle jambe.

Pour déchiffrer le message contenu dans une protéine, on a besoin de savoir comment elle s'organise dans l'espace. Chaque atome constituant une protéine va se placer à un endroit précis dans l'espace, ce qui va donner à la protéine une forme précise. On dit que la protéine va se "replier". La séquence en acide aminé de la protéine va en première approximation être associé à un unique arrangement (ou "structure" ) en 3 dimensions. Une fois que l'on connait la structure de la protéine dans l'espace (et moyennant encore pas mal de boulot), on va pouvoir comprendre bien plus précisément comment la protéine fonctionne. Par exemple sur la protéine S, on va voir à la surface de sa structure une zone capable de se lier à la protéine cellulaire ACE2. Donc si on dispose d'une molécule capable de s'accrocher à cette zone de la protéine S, elle va la bloquer et ACE2 ne pourra plus s'accrocher.

Là où intervient Folding@home, Rosetta et autres, c'est dans la détermination des structures tridimensionnelles. Cette étape peut être effectué de façon expérimentale mais c'est un travail très lourd et pas forcément très adaptée au screening de milliers d'inhibiteurs puisque pour chaque inhibiteur, il faut en théorie une nouvelle structure. Folding et les autres proposent de calculer in silico la structure de la protéine (avec éventuellement des inhibiteurs) à partir de la seule séquence. Ce sont des calculs extrêmement lourds même pour une petite protéine, à la limite de nos capacités actuelles (et au-delà pour des "grosses" protéine comme S ou la RdRp qui sont des cibles particulièrement intéressantes)

Finalement, on se retrouve dans une stratégie hybride, bien plus performante que chaque méthode prise individuellement. Grace à un très gros effort, les structures sans inhibiteurs d'une bonne partie des protéines du covid ont pu être déterminées par des approches expérimentales. Ces structures expérimentales sans inhibiteurs peuvent ensuite être utilisées comme point de départ par les serveurs de prédiction de structure, ce qui réduit considérablement le volume des calculs, ce qui permet également de traiter des protéines de grande taille et le tout en améliorant la fiabilité du résultat. Les programmes de prédiction peuvent donc trier bien plus rapidement que le ferait les approches expérimentales les quelques molécules les plus prometteuses parmi les milliers qui sont testées. Les molécules sélectionnées sont alors validées (ou non) expérimentalement mais le taux d'échec est très fortement diminué, ce qui fait gagner un temps énorme.

C'est moins vrai aujourd'hui où on utilise des vecteurs recombinants mais auparavant il y avait des risques d'effets secondaires plus importants.

 
On sait déjà que les visons contaminent les humains (cas prouvés sur des travailleurs en Hollande).
Que le gouvernement Danois décide de détruire l'intégralité de son industrie des visons, c'est qu'il y a quelque chose.
 
Probablement une mutation du spike problématique pour les vaccins.
 
Heureusement les frontières sont fermées et l'épidémie légère là bas  

 
Le génome du covid contient une dizaine de gènes permettant de produire au total une bonne vingtaine de protéines.

 

 
Du coup, est-ce que ça signifie que d'ici 10-20 ans, avec l'augmentation de la puissance de calcul, on pourra créer bien plus facilement des antiviraux ?
Voir les designer entièrement de manière informatique ?

Nathan Peiffer-Smadja, dans l'interview donnée plus haut, est assez peu optimiste pour les antiviraux. Pour lui, le salut viendra plutôt du vaccin.

 
J'ai le même avis. Les antiviraux c'est un effort sur long terme, à l'échelle d'une dizaine d'années. Pour le HIV il y a eu 15 ans entre la découverte du virus (1981) et les premières solutions thérapeutiques qui tenaient la route. Pour l'hépatite C, il y a eu un peu plus de vingt ans. Pour la grippe, on ne peut pas vraiment dire qu'on ait de solution efficace actuellement. En fait on fait assez vite le tour des antiviraux efficaces actuellement, tout virus confondus.  
 
C'est extrêmement difficile à mettre au point puisque il y a très peu de protéines à cibler donc on est bien obligé de faire avec, on n'a pas trop le choix des armes. L'autre problème est que du point de vue génétique les virus notamment à ARN divergent très rapidement, ce qui fait que les résistances apparaissent rapidement et par ailleurs que les antiviraux sont spécifiques de très  peu de virus. C'est pas comme les antibiotiques où avec certaines cibles on peut toucher de très nombreuses bactéries à la fois.
 
Etant donné ce que je veux dire, on pourrait donc dire que ça ne sert à rien de chercher un antiviral mais c'est faux, même si le plus probable c'est que la solution au covid viendra plutôt des vaccins. Il y a plusieurs raisons pour chercher activement des antiviraux :
- Le développement de médicaments est un secteur en évolution extrêmement rapide. Rien que dans les trois premiers mois de le la pandémie de covid, on a bien plus appris sur le covid qu'on en a appris pendant les 10 ou 20 premières années de la pandémie de sida. Donc le timing pour mettre au point de nouveaux traitement est fortement accéléré également
- Avec un petit peu de chance, on peut tomber su un "low hanging fruit". Une molécule qui traine déjà dans un tiroir, qui a été développé pour tout autre chose et qui s'avère efficace contre le covid
- Avec un petit peu de malchance, la stratégie vaccinale peut échouer en raison d'une immunité de faible durée. Peu probable à mon sens mais c'est un scénario qui ne peut pas être écarté en raison de sa gravité. Dans ce cas les antiviraux deviendraient le principal espoir même si ils mettront plus de temps à arriver.
- Pour finir, il ne faut pas négliger le retour d'expérience. Si dans 10 ou 20 ans on a une nouvelle pandémie avec une rougeole 2.0, un bunyavirus un peu vicieux ou une grippe Z, on aura beaucoup appris sur ce qu'il faut faire et ne pas faire dans un contexte d'urgence épidémique. C'est vrai aussi pour les antiviraux, on a bien vu de quoi on avait besoin et ce qu'il fallait faire pour aller vite tout en étant efficace.
- Le virus mute plusieurs fois dans les élevages de vison de différents pays (Danemark, Italie, Espagne, USA) et devient plus dangereux et plus contagieux => 3eme vague en 2021 qui éradique le 50% de la population mondiale.

Un peu de couleur pour la première page:
 
Cycle de réplication du virus:
(du classique)
https://pbs.twimg.com/media/El1hnRK [...] me=900x900
 
Les routes d'infections connues:
https://pbs.twimg.com/media/El1h1OL [...] ame=medium
 
Et, bien sûr, une liste assez exhaustive des symptômes:
https://pbs.twimg.com/media/El1lb_k [...] ame=medium

Un peu de couleur pour la première page:
 
[...]
 
Et, bien sûr, une liste assez exhaustive des symptômes:
https://pbs.twimg.com/media/El1lb_k [...] ame=medium

https://i.imgur.com/6YeQ2kL.pngL

Le génome du covid contient une dizaine de gènes permettant de produire au total une bonne vingtaine de protéines. Chacune de ces protéines va remplir un ou plusieurs rôles bien précis. La protéine S dont on a parlé quelques fois permet par exemple au virus de trouver le récepteur ACE2 à la surface d'une cellule puis de rentrer dans celle-ci. On va retrouver une RdRp, une protéine majeure permettant de recopier le génome viral et de produire des ARNm, on va retrouver diverses protéines capables de neutraliser certaines défenses cellulaires et ainsi de suite.

Une bonne partie de ces protéines sont des cibles potentielles pour des antiviraux. Par exemple si on empêche la RdRp de fonctionner, le virus ne peut plus dupliquer son génome et donc il ne peut plus se multiplier (c'est la cible visée -avec peu de succès- par le remdesivir), si on empêche S de se lier à ACE2 le virus ne peut plus rentrer dans une cellule et donc c'est également terminé pour lui, etc...

Comment fait une molécule thérapeutique pour bloquer une protéine virale ? Pour une molécule antivirale, ça va se passer la plupart du temps de la façon suivante. Les protéines sont des chaines d'acide aminés se suivant dans un ordre précis. Par exemple, la protéine M du virus (une des petites protéines du virus) a la séquence d'acides aminés suivante, où chaque lettre représente un acide aminé précis.

Cette séquence en acide aminé se déduit de façon immédiate du génome viral et donc on détermine très rapidement la "formule chimique" de chaque protéine. Cependant cette formule chimique est totalement insuffisante pour comprendre comment la protéine fonctionne ou comment la bloquer avec un inhibiteur. C'est un peu comme si dans un site archéologique on retrouvait 2000 pages en une langue qu'on ne sait pas déchiffrer, ça nous ferait une belle jambe.

Pour déchiffrer le message contenu dans une protéine, on a besoin de savoir comment elle s'organise dans l'espace. Chaque atome constituant une protéine va se placer à un endroit précis dans l'espace, ce qui va donner à la protéine une forme précise. On dit que la protéine va se "replier". La séquence en acide aminé de la protéine va en première approximation être associé à un unique arrangement (ou "structure" ) en 3 dimensions. Une fois que l'on connait la structure de la protéine dans l'espace (et moyennant encore pas mal de boulot), on va pouvoir comprendre bien plus précisément comment la protéine fonctionne. Par exemple sur la protéine S, on va voir à la surface de sa structure une zone capable de se lier à la protéine cellulaire ACE2. Donc si on dispose d'une molécule capable de s'accrocher à cette zone de la protéine S, elle va la bloquer et ACE2 ne pourra plus s'accrocher.

Là où intervient Folding@home, Rosetta et autres, c'est dans la détermination des structures tridimensionnelles. Cette étape peut être effectué de façon expérimentale mais c'est un travail très lourd et pas forcément très adaptée au screening de milliers d'inhibiteurs puisque pour chaque inhibiteur, il faut en théorie une nouvelle structure. Folding et les autres proposent de calculer in silico la structure de la protéine (avec éventuellement des inhibiteurs) à partir de la seule séquence. Ce sont des calculs extrêmement lourds même pour une petite protéine, à la limite de nos capacités actuelles (et au-delà pour des "grosses" protéine comme S ou la RdRp qui sont des cibles particulièrement intéressantes)

Finalement, on se retrouve dans une stratégie hybride, bien plus performante que chaque méthode prise individuellement. Grace à un très gros effort, les structures sans inhibiteurs d'une bonne partie des protéines du covid ont pu être déterminées par des approches expérimentales. Ces structures expérimentales sans inhibiteurs peuvent ensuite être utilisées comme point de départ par les serveurs de prédiction de structure, ce qui réduit considérablement le volume des calculs, ce qui permet également de traiter des protéines de grande taille et le tout en améliorant la fiabilité du résultat. Les programmes de prédiction peuvent donc trier bien plus rapidement que le ferait les approches expérimentales les quelques molécules les plus prometteuses parmi les milliers qui sont testées. Les molécules sélectionnées sont alors validées (ou non) expérimentalement mais le taux d'échec est très fortement diminué, ce qui fait gagner un temps énorme.

 
Finalement, on se retrouve dans une stratégie hybride, bien plus performante que chaque méthode prise individuellement. Grace à un très gros effort, les structures  sans inhibiteurs d'une bonne partie des protéines du covid ont pu être déterminées par des approches expérimentales. Ces structures expérimentales sans inhibiteurs peuvent ensuite être utilisées comme point de départ par les serveurs de prédiction de structure, ce qui réduit considérablement le volume des calculs, ce qui permet également de traiter des protéines de grande taille et le tout en améliorant la fiabilité du résultat. Les programmes de prédiction peuvent donc trier bien plus rapidement que le ferait les approches expérimentales les quelques molécules les plus prometteuses parmi les milliers qui sont testées. Les molécules sélectionnées sont alors validées (ou non) expérimentalement mais le taux d'échec est très fortement diminué, ce qui fait gagner un temps énorme.

J'ai une question corollaire, j'espère qu'elle est assez dans le sujet : est-ce qu'on a déjà trouvé un traitement très efficace contre un virus (n'importe lequel ) ?

 
Pour planter mon drapeau, je rebondis là dessus.  
 
C'est comme ça qu'Apteeus a "trouvé" la molécule sur laquelle travaille l'institut pasteur de Lille ?  
https://coronavirus.pasteur-lille.f [...] -covid-19/

En dehors des vaccins donc ?
 
- Aciclovir contre l'herpes: https://fr.wikipedia.org/wiki/Aciclovir
- Zidovudine, lamivudine et abacavir contre VIH: https://fr.wikipedia.org/wiki/Zidovudine
- interféron alpha contre Hepatite C: https://fr.wikipedia.org/wiki/H%C3% [...] Traitement
- Oseltamivir (Tamiflu) contre la Grippe: https://fr.wikipedia.org/wiki/Oselt [...] acit%C3%A9

Pour les traitements efficaces contre des sales virus de merde, on peut pas citer les trucs contre le VIH qui permettent aux gens de nettement mieux vivre qu'avant ?

Qu'est-ce qui fait que les antiviraux sont aussi dur à mettre au point ?

Qu'est-ce qui fait que les antiviraux sont aussi dur à mettre au point ?
 
On a des pistes à moyen/long terme pour améliorer la situation à moyen/long terme ?

C'est quoi l'avis des sachants du topic sur ceci (la non compatibilité pour une vaccination de masse de ce vaccin qui doit être maintenu au froid) ?
 
https://www.lemonde.fr/planete/arti [...] _3244.html

C'est quoi l'avis des sachants du topic sur ceci (la non compatibilité pour une vaccination de masse de ce vaccin qui doit être maintenu au froid) ?
 
https://www.lemonde.fr/planete/arti [...] _3244.html

Un site qui fait des méta-analyses "dynamiques" ainsi que les synthèses des essais pour chaque TTT potentiel et par endpoints. Si vous passez la souris sur l'IC vous aurait une vue rapide du forest plot.
 
Le site : http://www.metaevidence.org/COVID19.aspx
 
Exemple avec l'hydroxycloroquine : http://www.metaevidence.org/viewMA [...] selFocus=1

 
Les ARN "nus" sont des molécules très fragiles, pour les conserver pendant une durée compatible avec une campagne de vaccination je ne vois pas trop d'autres solutions qu'une congélation. Un congélateur classique à -20° n'est pas suffisant, il faut descendre à -80° soit la température de la neige carbonique. Ca va évidemment poser pas mal de problèmes parce que je suis très loin d'être certain que tous les pharmaciens sont équipés de tels congélateurs. En gros il faudrait que le vaccin soit conservé pendant toute la durée entre la production et la distribution à -80° puis qu'une fois décongelé il soit utilisé rapidement (à voir dans ce cas précis mais on peut considérer que l'ordre de grandeur c'est 24 heures). Ca veut donc soit dire que le vaccin est directement conditionné dans les seringues dès la production (ce qui va démultiplier le volume à congeler), soit qu'il sera fourni sous conditionnement plus large et réparti en doses individuelles après décongélation, donc dans les heures précédant avant l'utilisation (ce qui va peser d'autres problèmes)
 
Le même problème va également se poser pour le vaccin Moderna qui est basé sur le même principe, par contre les vaccins de Sanofi et AstraZeneca peuvent se contenter d'une conservation classique.
 
Plus généralement il n'est pas impossible que les vaccins à ARN soient l'avenir de la vaccination, par contre ça implique beaucoup de changements dans la distribution et dans l'utilisation.